疱疹病毒家族的病毒是世界各地出生缺陷、失明和器官移植失败的主要原因。抗病毒药物可以对抗这些病毒，但患者往往对这些药物产生耐药性，使其失效。
现在，格莱斯顿研究所的一个由Leor Weinberger博士和Sonali Chaturvedi博士领导的研究团队开发了一种新的治疗方法，称为反馈干扰剂，它有可能成为耐药药物。
一些对病毒生长至关重要的病毒蛋白质在高水平时对细胞具有毒性。因此，当蛋白质水平过高时，这些蛋白质会停止自身的生产，以防止它们所依赖的细胞——这个系统被称为负反馈循环。
据《细胞》杂志报道，反馈干扰物瞄准并打破这些遗传反馈循环，导致感染细胞自我毁灭，阻止感染。
“几十年来，自然丰富的基因反馈回路已经被分析和表征，但如何将这些发现转化为药物仍然是一个挑战，直到现在，”Gábor Balázsi，博士说，他是石溪大学生物医学工程的亨利劳夫教授，他没有参与这项研究。“这项研究首次表明，反馈电路可以成为治疗病毒的药物靶点。这是一个全新的抗病毒治疗概念，可以广泛应用。”
切断反馈回路的刹车
现有的疱疹病毒药物通过毒害病毒在受感染细胞内繁殖的复制机制发挥作用。然而，这些药物针对的特定病毒蛋白质可以迅速产生少量的变化或突变，使它们能够躲过攻击。
“抗病毒药物耐药性是影响世界各地数百万人的一个巨大问题，”这项新研究的第一作者、Gladstone的研究研究员Chaturvedi说。“这就是为什么我如此关心设计抗耐药性的疗法。”
这种新的反馈干扰方法源于温伯格实验室早期发现的巨细胞病毒(CMV)的关键反馈环，CMV是一种常见的疱疹病毒。在被感染的细胞内，这个循环调节着IE86的产生，这是病毒繁殖所需要的一种蛋白质。一旦IE86达到足够高的水平，它就会关闭自己的生产，直到它的浓度下降并稳定下来。这是因为过多的IE86对细胞是有毒的。
在实验室实验中，当研究小组引入基因改变来“刹车”循环时，IE86的产量飙升，在更多病毒产生之前摧毁了受感染的细胞。
查图尔维迪说:“这是违反直觉的，因为我们正在增加一种病毒蛋白质的生产，但最终它会抵消感染，而不是恶化感染。”
科学家们意识到，如果他们能开发出一种药物来破坏这个循环，他们就有可能在治疗巨细胞病毒感染的同时避免耐药性。
温伯格说:“这项研究表明，对反馈干扰物的抵抗需要病毒在多个不同的基因组位置进行大量突变，从本质上重建一个新的反馈电路。”温伯格是该研究的资深作者，同时也是格拉德斯通细胞电路中心的威廉和乌特鲍斯杰出教授和主任。“这种情况发生的可能性微乎其微，实验室实验也证实了这一点;这种病毒对目前的抗病毒药物产生耐药性几乎没有问题，但无法对反馈干扰物产生耐药性。”
反馈干扰者显示出广阔的前景
现在的挑战是为这种药物开发一种候选药物。利用生物化学实验、数学建模和合成生物学，研究人员开发了一小段合成DNA，它与IE86结合，防止它阻止自己的生产。他们称这种新药为反馈干扰剂。
更多的实验室实验表明，这种反馈干扰物确实了cmv感染的细胞，但没有伤害健康的细胞。
在一个关键的实验中，该团队表明反馈干扰剂对细胞中的巨细胞病毒持续有效了好几个月，而病毒从未产生过耐药性。相比之下，巨细胞病毒可以在短短2天内对抗病毒药物阿昔洛韦产生耐药性。研究人员还发现，感染某种巨细胞病毒的小鼠在使用反馈干扰剂治疗时比使用安慰剂治疗时表现更好。
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